何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海（hǎi）马（mǎ）依赖性学习和记忆
N6-甲（jiǎ）基（jī）腺苷(m6A)是哺（bǔ）乳动物信使RNA上最（zuì）普遍的内部RNA修饰，通过m6A特（tè）异性（xìng）结合蛋白（bái）调控修饰（shì）转录（lù）的目（mù）的和功能。在（zài）神经系统中（zhōng），m6A数（shù）量丰富，功（gōng）能多样。在之前的研究中人们得知（zhī），m6A标记不同生理过程中协调降解的mRNAs组，但（dàn）是，在体内m 6A和（hé）mRNA翻（fān）译的相关性仍（réng）然是未知的。
本（běn）文中，研究人（rén）员发现（xiàn），通过结合（hé）蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海马（mǎ）体神经元刺激反应（yīng）的转录的蛋（dàn）白（bái）翻译，从（cóng）而促进学习和记忆。敲（qiāo）除Ythdf 1基因（yīn）的小（xiǎo）鼠显示学习（xí）和记忆缺陷以及（jí）海马突（tū）触（chù）传递受损（sǔn）。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海马（mǎ）体中的再表（biǎo）达，可（kě）以修复行为和突（tū）触缺陷，而（ér）海马体上（shàng）特异性（xìng）精确敲除Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲基转（zhuǎn）移酶复合物中的催（cuī）化组（zǔ）分（fèn））则重现为海（hǎi）马体（tǐ）缺乏症。海马（mǎ）体上mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结合位点确定了关（guān）键的神经元基因。新生蛋白标记和海马体神经元系绳（shéng）报告试验表明，YTHDF 1以神经元刺激依（yī）赖的方式促（cù）进（jìn）蛋（dàn）白质合成。总之（zhī），YTHDF 1有助于（yú）翻译m6A-甲基化神经元mRNAs对神经元刺激的反应，这一过程有（yǒu）助于学习和（hé）记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的AAV结构（gòu）示意图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了海马体突触的基础传（chuán）递和LTP。YTHDF 1的存在（zài）可以加（jiā）速新的（de）蛋白（bái）质（zhì）合成，这是突（tū）触可塑（sù）性和记忆形成的长（zhǎng）期变化所必需（xū）的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖（lài）的蛋白质合成减弱（ruò），导致突触强化效率（lǜ）较低，达到记忆形成阈值的可能（néng）性较（jiào）低。m6A对翻（fān）译的促进作用可能是（shì）通过刺（cì）激诱导，如（rú）文中（zhōng）对YTHDF 1的作用，这可能（néng）代表（biǎo）RNA甲（jiǎ）基（jī）化（huà）依赖（lài）的翻译调节的一个重要方面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白（bái）血（xuè）病是（shì）一种侵袭性恶（è）性肿瘤（liú），通常与激活受（shòu）体酪（lào）氨（ān）酸激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针对这些突变的（de）酪氨（ān）酸激酶抑制剂（TKIs）已（yǐ）进入临床，但迅速获得对TKIs的（de）抵抗是成功治疗白血病的主要障（zhàng）碍。最（zuì）常被引用的机制是获得性（xìng）药（yào）物抗性突变，其损害药物结合或绕过抑制（zhì）的RTK信号传导（dǎo）。然而，这不足以揭示药（yào）物暴（bào）露后（hòu）TKI耐药性的出现相（xiàng）对迅（xùn）速的情况。在“药物假期”之后（hòu），抗（kàng）性表型是可逆的。许多（duō）具有抗性的患者也仅（jǐn）表达天然激酶（méi）（例如，BCR / ABL）或（huò）已经激活平行途径（jìng），涉及癌（ái）基因的过度简（jiǎn）化（huà）（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近（jìn）的研（yán）究结果已（yǐ）经将获得性（xìng）TKI耐药（yào）性与肿（zhǒng）瘤内的细胞异质性和表观基（jī）因组构型的动（dòng）态变异联系起（qǐ）来（lái）。据（jù）推测，异（yì）质性肿瘤细胞群中不（bú）同的表观遗传（chuán）模（mó）式（shì）可以在（zài）细胞命运决（jué）定基因的（de）表达中产生多样性。通过（guò）药物选择可（kě）以迅速发展。然而，TKI抗性中关键表观（guān）遗（yí）传（chuán）事件的描（miáo）述远未完成（chéng）。
N6-甲基腺苷（gān）（m6A）是哺乳动物mRNA最（zuì）常（cháng）见的上皮转录组修（xiū）饰.14,15,16它由甲基转移（yí）酶复合物（如METTL3-METTL14）安装，可被去甲基（jī）化酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的（de）确（què）切（qiē）作用尚不清楚，但（dàn）21个丰富（fù）的（de）证据支持m6A甲基（jī）化，一（yī）般来（lái）说，严格（gé）调节（jiē）mRNA稳定（dìng）性，剪接（jiē）和/或蛋白（bái）质翻译，从而（ér）影响基（jī）因（yīn）表达（dá）。一（yī）致地，沉默m6A甲基（jī）转移（yí）酶（méi）（例如，IME4，METTL3的酵母直向（xiàng）同源物）或FTO的敲低改变m6A丰度，重新建模基因表达谱和/或转（zhuǎn）录物的可变剪接模式。
尽管最近关于角色的工作m6A在各种生物学过程（chéng）中（zhōng）的作用，m6A甲（jiǎ）基（jī）化是否以及如何调节TKI选择下的细胞命（mìng）运决定仍然未知（zhī）。我们假设，暴露于TKI后，m6A甲基化的可逆性质使（shǐ）得携带m6A位点的一组（zǔ）增殖/抗凋亡癌（ái）基因上调，从而帮助细（xì）胞亚群逃避TKI介导的（de）杀伤。为了测试这一（yī）点，我们模拟并表征了不同白血病模（mó）型中的TKI抗性，并直接在白血病细胞的转（zhuǎn）录（lù）组中定位（wèi）m6A。我们的研究（jiū）结果表明（míng），内在（zài）和诱导型FTO-m6A轴作（zuò）为表（biǎo）征白血病细胞异（yì）质性的新（xīn）标记，以及白血病细（xì）胞（bāo）产（chǎn）生（shēng）TKI抗性表型的（de）广（guǎng）泛防御机制。我们的发现（xiàn）确定了针（zhēn）对FTO-m6A轴预防/根除获得性TKI耐药性的可（kě）行性。
研究人员的研（yán）究结果显示在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间开（kāi）发抗性表型取（qǔ）决于（yú）白血病细胞中FTO过表达导致的m6A减（jiǎn）少。这种失调的FTO-m6A轴预先存在于幼稚细胞群中（zhōng），这些细胞群具有遗传同质性，并（bìng）且（qiě）响应TKI处理（lǐ）是可诱导/可（kě）逆的。具（jù）有mRNAm6A低（dī）甲基化和FTO上调（diào）的细胞在小鼠中（zhōng）表（biǎo）现出更高的TKI耐受性（xìng）和（hé）更（gèng）高的生长速率。通过FTO失活的m6A甲（jiǎ）基化的遗传（chuán）或（huò）药理学（xué）恢复（fù）使得（dé）对（duì）TKI敏感的抗性细胞。
从机制上（shàng）讲，FTO依赖性m6A去甲基化（huà）增强了携带m6A的增殖/存活转录物的mRNA稳定性，并随后导致蛋（dàn）白质合成增加（jiā）。我们的研究结果确定了m6A甲基化在调节（jiē）细胞命运决定（dìng）中的（de）新功能，并证明动（dòng）态m6A甲基化（huà）组是可逆TKI耐受状态的额外表观遗传驱动因子，为癌（ái）症中（zhōng）的耐药性（xìng）提供了机制典（diǎn）型范例。
3Cell:m6A可以控制哺（bǔ）乳动（dòng）物的皮质神经（jīng）元的发生
由Mett13 / Mett14甲基（jī）转移酶复（fù）合物催化产生的N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是最普遍的mRNA内部修（xiū）饰。 m6A是否调节哺乳动物的大脑发育是（shì）未知（zhī）的。在（zài）这里，我们（men）显示胚（pēi）胎小鼠脑中Mettl14敲除下，m6A缺失，延长了神（shén）经胶质（zhì）细胞的细胞（bāo）周期，并将皮质神经发（fā）生（shēng）延伸到出生后阶（jiē）段；通过Mettl3敲除，也得到（dào）了（le）类似的现象。胚胎小鼠皮层的m6A测序显示，m6A主（zhǔ）要富集（jí）在转录因（yīn）子（zǐ），神经发生，细（xì）胞周期和神经元分（fèn）化的mRNA中，m6A标（biāo）记促进（jìn）其衰老。进一步（bù）的分析发现皮质神经（jīng）干细胞中（zhōng）以（yǐ）前未（wèi）被认可的转录模式中，m6A信号也调（diào）节前脑组织（zhī）中的人皮质神经发生。小鼠与人类皮（pí）质神经（jīng）发生之间的m6A-mRNA全基因组的比较，揭示了（le）人特异性m6A标记的转录本与脑障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质（zhì）神经原始细胞的（de）细胞周期延长（zhǎng）；
经过（guò）比较（jiào）小鼠及人类的m 6 A图谱，呈现（xiàn）出（chū）保守及独特性；
m 6 A促进标记的神经发（fā）生相关的（de）转录本（běn）被延迟降解；
转录本的提前印记对于神（shén）经元的发生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和（hé）细胞质中（zhōng）介（jiè）导的差（chà）异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经（jīng）提出脂肪量（liàng）和肥胖相关（guān）蛋（dàn）白（bái）（FTO）通过全基（jī）因组关联研究（GWAS）与人类肥胖（pàng）相关联（lián）。已显示FTO的（de）遗（yí）传变异与食（shí）物摄入增加有关，而FTO中（zhōng）的功能丧失突变导致严（yán）重的（de）生长迟（chí）缓和CNS缺陷（xiàn）。
由于这些（xiē）有趣的表型，已经广泛（fàn）致力于鉴定底物和理解FTO的生物学（xué）功能。FTO被鉴定为第一种（zhǒng）RNA去甲（jiǎ）基化酶（méi），其（qí）在体外和细（xì）胞中催化mRNA中N6-甲基腺（xiàn）苷（gān）（m6A）甲（jiǎ）基化的逆转。 m6A是（shì）哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰。已知m6Am的m6A部分是FTO的体外底物，最近的研究表明m6Am通过阻止DCP2介导的脱帽和microRNA介导的mRNA降解（jiě）来稳定mRNA。然而（ér），FTO去除m6Am的（de）功能相关性尚未（wèi）得到充分探索。
在（zài）该（gāi）项研究组中，何川研究组证（zhèng）实（shí）FTO可以从纯化（huà）的多腺苷酸（suān）化RNA中有效地去甲基化m6A和m6Am。何川研（yán）究组发现细胞核和细胞质中的FTO定位（wèi）在细（xì）胞类型之间变化，并且FTO在细胞核和细胞质中具有不同的底物库（kù）。何川（chuān）研究组进一步（bù）鉴定了FTO的其他（tā）RNA底物，包括tRNA中的N1-甲（jiǎ）基（jī）腺苷（m1A），U6 RNA中（zhōng）的m6A，以及小核（hé）RNA（snRNA）中的内部（bù）和帽m6Am。该研究提（tí）供了迄今为止FTO介导的（de）RNA去甲基化的最全面的景观。它揭示了由FTO介导的核与细胞质去甲基化所赋予的（de）先前未被（bèi）认可的空间调节，其对靶RNA发（fā）挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜癌的致癌机制
N6-甲基腺苷（gān）（m6A）是（shì）人类最普遍的信使RNA修饰形式。这（zhè）种修改是可逆（nì）的，其生物学效应主要是通过“写入”、“橡皮”和“读取”蛋白来介导的。所谓的（de）“写入（rù）”复合（hé）物，核心部分（fèn）为（wéi）METTL3–METTL14 m6A甲基（jī）转移（yí）酶，还包（bāo）括（kuò）其他调（diào）控因子亚单元，作（zuò）用是催化m6mRNA甲基化。至少有两种橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介导（dǎo）了甲（jiǎ）基化的逆反应。m6甲（jiǎ）基化的（de）转录被读取器蛋白质锁识别，该蛋白可以调节mRNA前处（chù）理、翻译和退化。在哺乳动物中，m6A依赖的mRNA调节是必不可少的。m6A甲基（jī）化（huà）的缺陷影响很多的生物过程（chéng）。特别的是，m6A mRNA甲基化通过（guò）影（yǐng）响（xiǎng）细胞分化（huà）过程（chéng）中mRNA的转换而调（diào）节干细胞（bāo）的自我更新和（hé）分化，并在胚胎发育过程中对转录（lù）组的转（zhuǎn）换起重要作用。与这些（xiē）作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影响（xiǎng）多种癌症发（fā）生（shēng）和发展的（de）途径。
m6mRNA甲基（jī）化对干细（xì）胞和癌（ái）细（xì）胞（bāo）生（shēng）长和增（zēng）殖（zhí）有着重要影（yǐng）响。不过，m6A甲基化如何影响细胞生长，哪些基础途（tú）径（jìng）和机制介导这些变化仍未完全阐明。本文研究（jiū）子宫内膜癌中的这个问题，其中测序研究发现了m6A甲基转移酶（méi）亚基METTL 14的频繁突（tū）变。研究（jiū）人员发现与对应的（de）正常（cháng）子宫内膜相比，约有70%的子（zǐ）宫内膜肿瘤细（xì）胞（bāo）中m6A甲基化（huà）有减少的趋势。这些减少的m6A甲（jiǎ）基化（huà）可能是由（yóu）METTL 14的突变或降（jiàng）低METTL 3甲基转（zhuǎn）移酶的表达（dá）。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子宫内（nèi）膜癌（ái）细胞（bāo）中的水平（píng），可促进体外（wài）和活（huó）体细胞增（zēng）殖和致瘤性（xìng）。子宫内膜癌患者肿（zhǒng）瘤和细胞系的m6A -seq特征显（xiǎn）示m6A mRNA甲基化可以通过改变影（yǐng）响（xiǎng）AKT信号通路的关键酶（méi）的（de）表达来促进细胞增（zēng）殖。抑制AKT活化可以逆转（zhuǎn）m6A甲基化减少引（yǐn）起的增殖增加。这（zhè）些结果共同（tóng）表明了（le）m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌的致癌机（jī）制，m6A甲基化可以（yǐ）作（zuò）为AKT信号调节（jiē）因子。
正常子宫内膜（左）和（hé）子宫内（nèi）膜癌（右（yòu））
这些发现可能适用于（yú）子宫内膜癌以外（wài）由AKT信号增强所（suǒ）导（dǎo）致的其他癌症。其他类型可（kě）以通过（guò）AKT激活的肿瘤可以（yǐ）利用异（yì）常的RNA甲基化来获得（dé）生存和生长优势。事实上，也有其他（tā）研究观察到干细胞和癌细胞的增殖随着（zhe）m6A甲（jiǎ）基化的减少而增加。当这篇论（lùn）文被审查时，据（jù）报道，m6A甲基化会影（yǐng）响AML中（zhōng）AKT的活性，以及肾细胞癌（ái）30T细胞分化。虽然本文的结果表（biǎo）明m6A甲基化促进子宫内膜肿瘤发生，其他癌症也与METTL 3高（gāo）表达（dá）和m6A甲基化增（zēng）加有关，也可能涉及不同的机（jī）制。然而，我们的结果表明，通过（guò）m6A甲基化调节AKT的活性，可能（néng）是一种影响（xiǎng）一系列（liè）其他（tā）生物过程（chéng）的一般（bān）生长控制机制，这将是未来（lái）探索的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小（xiǎo）鼠（shǔ）胚胎干细胞自（zì）我更新
基（jī）因表（biǎo）达调控是生命活动的核心事件之一。RNA化学（xué）修饰（shì）是基因（yīn）表达调控的重要手（shǒu）段。RNA m6A修饰（shì）广（guǎng）泛（fàn）存在于病毒、细菌、单细胞（bāo）生物和酵母等多个物种中，是真核（hé）生物（wù）mRNA上发生最为广泛的（de）内部化学（xué）修（xiū）饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作（zuò）
RNA m6A修（xiū）饰参与调节mRNA稳定性、剪接加（jiā）工、转运以（yǐ）及翻译（yì）等一系列mRNA加工代谢过程，对mRNA的命运（yùn）决定发（fā）挥重要（yào）作用（yòng）。越（yuè）来越（yuè）多的科学证据显示（shì）mRNA m6A修饰在细（xì）胞分化、生物个体发育及（jí）癌症疾病发生（shēng）等（děng）一系列生命过程中具有重要（yào）作用，成为近年来表（biǎo）观转录（lù）组（zǔ）学的研究热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动物细胞中（zhōng）约25%的（de）mRNA有（yǒu）m6A修饰，围绕该修（xiū）饰的甲（jiǎ）基转移（yí）酶复（fù）合物、去甲基转（zhuǎn）移（yí）酶和（hé）识别蛋白的（de）研究较多，但是参与该修饰（shì）的调控蛋白以（yǐ）及（jí）该修饰（shì）的（de）位点特（tè）异性调控机制依然不（bú）完全清楚。在该论文中，研究者报道了Zc3h13是一个调控RNA m6A修饰的新成员。研究（jiū）发现，在小鼠胚胎干细胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平（píng）显著降低，且这些下（xià）降（jiàng）的（de）m6A主要发生在（zài）mRNA的3’端（duān）非编码区（qū）域。
Zc3h13控（kòng）制WTAP，Virilizer和Hakai的核（hé）定位
此前，有报道显示（shì）Zc3h13存在（zài）于一个进化上保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究（jiū）者（zhě）在探讨Zc3h13对m6A调控的分子机制研究（jiū）中发现Zc3h13对（duì）m6A的（de）调节是通过控制（zhì）复（fù）合（hé）物成员（yuán）WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发生作用的（de）。抑制Zc3h13表达导致复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由（yóu）细胞（bāo）核（hé）向细胞（bāo）质的转移，同（tóng）时伴随甲（jiǎ）基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白（bái）核内（nèi）组（zǔ）分的减少，从（cóng）而（ér）抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失（shī）损害mESC自我更新
有意思的是，在细胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的（de）核内定位（wèi）并不受影响（xiǎng），这提（tí）示了Zc3h13在该（gāi）复合物的细胞定位中具有独（dú）特的作用；同（tóng）时，也为揭示m6A 修饰的特异调控机（jī）制提供了线（xiàn）索。此外，研（yán）究者还发现敲低Zc3h13会损害（hài）小（xiǎo）鼠胚胎干细胞（bāo）的自（zì）我（wǒ）更新潜能并促进（jìn）细胞的分化，为m6A途径（jìng）调节小（xiǎo）鼠胚（pēi）胎干（gàn）细胞的多潜能性提供了进一步的（de）证据和线索。
文章模型
复旦大学刁建（jiàn）波副研究（jiū）员、施扬教授、石雨（yǔ）江教（jiāo）授和（hé）芝加哥大（dà）学何川教授（shòu）为论文（wén）的共（gòng）同（tóng）通讯作者。复旦大学生（shēng）物医学研究院博士研（yán）究（jiū）生温菁（jīng）、吕瑞途（tú）和博（bó）士后（hòu）马红（hóng）辉为论文的共同第一作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞（bāo）嘧啶（dìng）在循环无细胞DNA中的特征是人类癌症的（de）诊断（duàn）生物（wù）标志物
DNA修饰如5-甲基胞（bāo）嘧啶（dìng）（5mC）和（hé）5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是（shì）已知影（yǐng）响（xiǎng）哺乳动物基因表达的表观遗（yí）传（chuán）学标（biāo）记。鉴于它（tā）们在人类基因组中的（de）广泛分布特性，与基因表达密切相关和高度的（de）化学稳定性，这（zhè）些DNA表（biǎo）观遗传标记可以作为癌症诊（zhěn）断（duàn）的理想生物标（biāo）志（zhì）物。利用高度敏感和选择性的化学标记（jì）技（jì）术，何川等（děng）人在（zài）这里收集（jí）了最近诊断患有结直（zhí）肠癌，胃癌，胰腺癌，肝癌或甲状腺癌的患（huàn）者和（hé）来（lái）自90个健（jiàn）康个体（tǐ）的正（zhèng）常组织样品，进行对循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程
发现5hmC主要分布在转录活性区域，与（yǔ）开放的染色质（zhì）和活（huó）性组蛋白修饰相一（yī）致（zhì）。在cfDNA中鉴定出可靠的癌症相关（guān）的（de）5hmC标签，这是特定癌症类型（xíng）的（de）特征。基于5hmC的循环（huán）cfDNA生物标志物对结肠直肠癌和胃癌具有高（gāo）度预测性，优（yōu）于常（cháng）规生物标志物，与来自组织活检的5hmC生物（wù）标志物相当。因此，这种新（xīn）的策（cè）略可以导致从血液样（yàng）本的分析中发（fā）展有效的，微（wēi）创的癌症诊断和预后方法。
癌细胞释放DNA到（dào）血（xuè）液
胞嘧啶（dìng）甲基（jī）化（形成5-甲基胞嘧啶，5mC）是（shì）影响基因表达的公（gōng）认的（de）表（biǎo）观遗传学修饰（shì）【1,2】。 DNA的5mC重构（gòu）在哺（bǔ）乳动物发育和（hé）细胞分化以及癌症发生，进展和治疗反应过程中广泛使用【3,4】。哺乳动物基因（yīn）组（zǔ）中的活性去甲（jiǎ）基化是由将5mC修饰（shì）氧化（huà）为5-羟甲基（jī）胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以（yǐ）及进（jìn）一步转化为（wéi）5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和5-羧基（jī）胞嘧啶（5caC）的（de）TET家族的双（shuāng）加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不（bú）仅标志着活跃（yuè）的去（qù）甲（jiǎ）基化，而（ér）且还是一个相对稳定的DNA标记，具（jù）有（yǒu）不同的（de）表观（guān）遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各（gè）种哺乳动（dòng）物（wù）细胞和组织中（zhōng）最近的全基因组测序图（tú）谱支持其作为基因（yīn）表（biǎo）达的标（biāo）记的作用【16-21】;它在增强子，gene body和启动子富集，5hmC的变化与基因表（biǎo）达水平的变化相关【22,23】。
高通量测序
来自（zì）循环（huán）血液中不同（tóng）组（zǔ）织的无细胞DNA（cfDNA）的发现对临床具有革（gé）命（mìng）性的潜在应用【24】。基于液体活（huó）检的生物标（biāo）志物（wù）和检（jiǎn）测工具与现有的诊断和预后（hòu）方法相比具（jù）有显著的优势（shì），包括微创。因此，他们具有成本效益的潜力（lì），可以促（cù）进更高的患者依（yī）从性和临床便（biàn）利性，从而实现动态监测【25】。
人类癌症的cfDNA中，检测（cè）5hmC的（de）生物标志物
肿瘤相关（guān）的cfDNA体（tǐ）细胞突变（biàn）已经显示与肿瘤（liú）组织共享，尽管（guǎn）低的突变频（pín）率和缺乏来源（yuán）组（zǔ）织（zhī）的信（xìn）息阻碍了（le）检测的（de）敏感性（xìng）。 5mC和5hmC来自液体活组织检查的（de）cfDNA可以作为（wéi）平行或更（gèng）有（yǒu）价（jià）值（zhí）的生物标志物（wù），用于人类疾（jí）病（bìng）的（de）非侵入性诊（zhěn）断和预后，因（yīn）为它们概括了相（xiàng）关细胞状态中的基因表达（dá）变（biàn）化。如果可以灵敏（mǐn）地检测这些胞嘧（mì）啶修饰模式，则可以鉴（jiàn）定疾病特（tè）异性生物（wù）标志（zhì）物（wù），用于早期（qī）的肿瘤检测，诊断（duàn）和（hé）预后。
5hmC在（zài）癌细胞的差（chà）异化富（fù）集
高通量测序是检（jiǎn）测全基因组胞嘧（mì）啶修饰模式的理想平台。全基因组亚（yà）硫（liú）酸（suān）氢盐测序或替（tì）代方（fāng）法已应用于生（shēng）物标志物研究【26-28】。组织和癌症特异性甲基化位点在跟踪来自循环血的来（lái）源组织中，表现出（chū）有（yǒu）希望的潜（qián）力。然（rán）而，5mC主要（yào）作为人类基（jī）因组中（zhōng）高背（bèi）景水平的抑（yì）制（zhì）性（xìng）标记，并（bìng）且其用亚硫酸氢盐处理的测序一直受（shòu）到广泛的DNA降解。利用羟（qiǎng）甲（jiǎ）基的存在，选择（zé）性化（huà）学（xué）标记可应用于使用低（dī）水平（píng）的（de）DNA以高（gāo）灵敏（mǐn）度检（jiǎn）测5hmC。在这里，何川等研究组（zǔ）建立（lì）了（le）5hmC临床诊断技术（shù），用于cfDNA 5hmC分析。显示显示cfDNA的5hmC差异（yì）富（fù）集（jí），是实体瘤（liú）的优秀标记。
胰腺癌5hmC分布（bù）状况
癌（ái）症cfDNA的动态在很大（dà）程度上还不清楚（chǔ）。在简化的（de）模型情况下，肿瘤（liú）组织的gDNA被释放到血（xuè）浆中并且经历降解，达（dá）到与来自正常健康组织的背景cfDNA类似的（de）平衡（héng）。基因座特异性5hmC修饰似乎是5hmC水（shuǐ）平的主要（yào）决定因素，具（jù）有组织特异性，然后癌（ái）症状（zhuàng）态增加额外的变化层。这些组（zǔ）织，以（yǐ）及在较（jiào）小（xiǎo）的程度上肿瘤组织释（shì）放的DNA中的癌症特（tè）异性信号，略微改变背景血浆cfDNA的（de）5hmC修饰谱。从肿瘤组织中释放（fàng）的cfDNA越多，转移越大，给区（qū）分肿瘤（liú）来源（yuán）的（de）生物学和临床（chuáng）变化提供了更大（dà）的能力。因此，整合来（lái）自不（bú）同组（zǔ）织类（lèi）型的gDNA的5hmC概况，以（yǐ）实现对癌症（zhèng）生物标志物的疾病特异性的未来评估，将是至关（guān）重要的。
胃（wèi）癌中（zhōng）5hmC分布状况（kuàng）
此外，实体瘤由癌（ái）干细胞（bāo）和（hé）癌细（xì）胞（bāo）组成，在由白细胞，间充质细胞（bāo）和（hé）细胞（bāo）外基质构成的微环境中。肿（zhǒng）瘤进展启（qǐ）动了以缺氧和血管形成（chéng）为特征的局部（bù）环境的变（biàn）化梯度。在生长的肿瘤（liú）及（jí）其周（zhōu）围的（de）细胞内，可能存在广泛的变异性，使得某些（xiē）类型的细胞倾（qīng）向于凋（diāo）亡并将DNA释（shì）放到（dào）循环中。
血浆cfDNA中观察到癌（ái）症相关5hmC变化的（de）起源
何（hé）川等研究组预计在血浆cfDNA中观察到的5hmC的癌症相关变化是由肿瘤（liú）组织内或（huò）周围的不同组细胞（bāo）贡献的。肿瘤相关组织的单细胞（bāo）或（huò）细胞类型（xíng）特异性（xìng）5hmC分（fèn）析（xī）和使用适当的细（xì）胞（bāo）类（lèi）型（xíng）标（biāo）记（jì）物（wù），将揭示这些修（xiū）饰（shì）的细胞（bāo）特异性的程度和分布，并进（jìn）一步阐明有（yǒu）助于在血浆cfDNA中观察到癌症（zhèng）相关的5hmC变化。这是这个学科所要达到的意图，同时也是未来的（de）发展（zhǎn）方向。
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